Rolul TLR in dezvoltarea bolilor cronice inflamatorii

Rolul TLR in dezvoltarea bolilor cronice inflamatorii

Comentarii oprite

 

 

 

 

 

 

 

 


Autoantigeni imunologic activi:

Rolul TLR in dezvoltarea bolilor

cronice inflamatorii

 

 

 

Caragea Alexandru-Mihai

Ghitiu Emanuela

Mandiuc Ana-Maria

Trifescu Gabriela-Cristina

Seria D, grupa 24

 

 

 

 

 

Mandiuc Ana-Maria

Grupa 24

Introducere

 

Receptorii care recunosc paternul (RPP) sunt legati pe suprafata celulelor (atat celulele sistemului imun innascut cat si celulele sistemului imun adaptativ), semnalizand gazdei prezenta infectiei, si activeaza prima linie a apararii (specifica sau nespecifica). PRR joaca un rol critic si  in refacerea tesutului si curatarea de ramasitele celulare. Receptorii transmembranari situati pe celulele immune (TLR7, TLR8, TLR9), initial au fost identificati ca receptori specifici pentru bacterii, ADN si ARN viral. Studii recente au evidentiat faputul ca TLR7, 8 si 9 recunosc gazda ARN, ADN si proteine asociate-ARN sau ADN. In acest context, ei joaca un rol cheie in dezvoltarea bolilor sistemice autoimune.

            Bolile autoimune apar atunci cand raspunsul imun adaptativ este directionat in mod aberant catre tesuturile gazda. Autoanticorpii IgG si complexele immune care contin acesti autoanticorpi se acumuleaza in articulatii,  rinichi si alte tesututuri, unde provoaca raspunsuri inflamatorii ce conduc la afectarea tesutului si la distrugerea acestuia. Numerosi factori genetici si din mediul inconjurator contribuie la dezvoltarea bolilor sistemice autoimune, fapt ce duce la o mare diversitate a cauzelor si etapelor clinice ale bolilor. Aceasta diversitate este reflectata in leziunile genetice care dau nastere la modele animale pentru SLE, incluzand defecte in  caile apoptotice, celule  B si T impropriu reglate semnalizand cascade , si curatarea ineficienta a ramasitelor celulare. Remarcabil, in toate aceste modele ca si la majoritatea , autoanticorpii sunt directionati impotriva unui set relativ limitat de particule nucleoproteice

In prezent  este acceptat faptul ca agentii infectiosi sunt recunoscuti initial de catre gazda prin componentele sistemului imun innascut . PRR  exprimati de macrofage, celule dendritice, si alte celule prezentatoare de antigen recunosc paternurile moleculare conservate caracteristice unui numar mare de microbi, iar aceasta recunoastere conduce la producerea rapida de citokine inflamatorii si chemokine.  Aceste evenimente inactiveaza sistemul imun adaptativ  sa recunoasca si sa atace organismul daunator. Totusi,  APC-urile pot fi foarte eficace  in prezentarea peptidelor autoantigenice sistemului imun adaptativ.

Alta posibila legatura dintre infectie si autoimunitate  implica reactivitatea incrucistata intre agenti infectiosi si antigene self. Exemple ale unei astfel de imitari moleculare include celule B care recunosc specific o regiune particulara a virusului Epstein  Barr EBNA-1 si a autoantigenului Ro. In concordanta cu acest model, celulele B  care recunosc orice componenta a particulei subcelulare se vor atasa preferential, internalize si procesa protein asociate cu complexul si apoi sa prezinte nivele inalte ale acestor peptide particulare (in contextul MHC) celulelor T. Aceasta amplificare circular initiala ar putea duce la raspandirea epitopilor, la producerea autoanticorpilor impotriva componentelor adaugate ale particulelor. Ca parte a procesului apoptotic, un numar mare din autoantigenii comuni sunt redirectionati din nucleu si/ sau citoplasma la veziculele  apoptotice pe suprafata celulelor. Autoanticorpii specifici pentru un singur tip de particula pot fi atasati la corpii apoptoici care incorporeaza particulele adaugate,  astfel facilitand asimilarea mediata  FcγR a acestui material prin  APC-uri activate si conduce la o a doua faza a amplificarii in care raspunsul autoanticorpului se raspandeste catre particule subcelulare  noi.

Activitatea citotoxica a celulelor efectoare antiviral asigura o a treia posibila legatura dintre infectie si autoimunitate. Un numar mare din autoantigenele comune sunt clivate de catre proteaze care mediaza evenimentele citopatice initiate de celulele T sau NK. Clivarea autoantigenelor poate crea, teoretic, neoepitopi, fie datorita faptului ca fragmentele rezultate formeaza  noi determinanti conformationali sau datorita faptului ca rearanjarea secventelor de proteine oferita procesarii conduce la prezentarea ultimelor peptide. Alte exemple de modificare a autoantigenului, cum ar fi fosforilarea, defosforiarea, oxidarea,  transglutaminare, izoaspartilare, citrulinare, pot  oferi alte forme de neoepitopi. Multe din aceste  modificari apar in timpul procesului de moarte celulara prin apoptoza sau rezulta din  lezarea si/sau inflamarea tesutului.

Desi moartea celulelor prin apoptoza  este considerata fara zgomot sau tolerogenica, eliberarea antigenelor self modificate in contextul unei inflamatii, infectioasa sau neinfectioasa, poate fi suficienta pentru a activa atat celulele T cat si celulele B care nu sunt inca tolerante  la determinantii  noi formati. Acet model de neoepitop implica un rol relativ inert pentru autoantigene: recunoasterea celulelor T sau B in micromediul inconjurator conduce la activarea imuna. Numeroase dovezi sugereaza faptul ca autoantigenele pot juca un rol mult mai prctic in promovarea si sustinerea bolilor autoimune decat se aprecia in trecut.  In concluzie pentru aceasta scurta trecere in revista, anumite componente self, pot fi de fapt  autoantigene, deoarece ele sunt biologic active. Astfel,  ele au capacitatea sa conecteze un PRR si ca urmare, provoaca un raspuns inflamator care apoi conduce la activarea autoantigenelor specifice celulelor T si B si la producerea de anticorpi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Caragea Alexandru-Mihai

Grupa 24

 

Toll-Like Receptors 9 si 7

 

Liganzi TLR9 si TLR7

 

PRR-urile, pana nu demult associate cu procucerea de autoanticorpi sunt TLR9 si TLR7, care, impreuna cu TLR3 si TLR8, formeaza o subfamilie a TLR predominant localizata in compartimentul citoplasmic al reticulului endoplasmic, endosomilor si al lisosomilor.. In contrast cu ceilalti membri ai familiei TLR sunt in principal exprimati in membrana plasmatica. Datorita localizarii lor, cascadele de evenimente initiate prin TLR9 si 7 sunt inhibate prin de medicamente care interfera cu acidifierea endosomului sau/si maturarea acestuia. Atat ADN-ul viral cat si cel bacterian activeaza TLR9. TLR9 este de asemenea receptorul responsabil cu activitatea de adjuvant ale oligodesoxinucleotidelor continand motive CpG hipometilate care sunt implicate in trialuri clinice atat in cancer cat si in adjuvanti ai vaccinelor virale. TLR7 recunoaste ARN monocatenar viral si cel putin cateva secvente de ARN monocatenar de mamifer. Desi unitatea de recunoastere al TLR7 este putin cunoscuta, atat ARN-ul bogat in uracil si guanozina cat si ARN-ul monocatenar continand baze nemodificate par a fi preferential recunoscute. TLR9 si 7 sunt exprimate constitutiv pe limfocite B si pe celule dendritice plasmatice, si ambele tipuri de celule sunt indeaproape legate de patogeneza in lupus eritematos sistemic si implicate in bolile sistemice prin productia de autoanticorpi si respectiv IFN-α. TLR8 recunoaste deasemenea ARN-ul monocatenar dar nu pare sa fie exprimat la soareci. La oameni TLR8 are o distributie celulara foarte diferita de cea a TLR7, in principal in celule ale lineajului monocit/mieloid, unde activarea TLR8 produce o gama diferita de citokine decat cele produse de activarea TLR9/7 pe celule dendritice plasmatice. Daca TLR8 exercita un efect proinflamator sau protectiv in LES ramane sa fie vazut.

 

Sinergia BCR/TLR9 si BCR/TLR7 in raspunsul in vitro al limfocitelor B la autoantigeni asociati LES

 

O legatura functionala intre expresia TLR9 si limfocitele B autoreactive a fost intai dezvaluita in studii cu BCR ale limfocite B afectate transgenic. Limfocitele B ce exprima un receptor autoreactiv codat transgenic au fost unelte experimentale pretioase pentru explorarea mecanismelor tolerantei limfocitelor B. De asemenea au avut un rol critic in evaluarea activitatii biologice ai autoantigenilor. Linia transgenica AM14, produsa initial de Weigert si colegii, exprima un receptor specific gasit in repertoriul autoanticorpilor IgG ai soarecilor MRL autoimuni Fas-deficitari. Acest anticorpi recunosc IgG2aa/j (care in gazda originala sunt autologi IgG2a) cu afinitate relativ scazuta, si limfocitele B care exprima acest receptor scapa mecaismului de inducere a tolerantei care elimina celulele autoreactive mai avide. Desi limfocitele B AM14 mature, intr-un fundal nonautoimun raman relativ pasive sau sunt supuse unei activari zadarnice, intr-un cadru autoimun ele se convertesc prompt in plasmocite producatoare de autoanticorpi. Aceasta comutare a fost revazuta in vitro stimuland limfocitele B AM14 cu autoantigeni continand complexe imune. Limfocitele B AM14 nu au proliferat ca raspuns la proteina straina continand complexe imune. Aceste experimente au relevat o proprietate ale autoantigenelor imuncomplexate care nu putea fi oferita de nonautoantigene imuncomplexate, adica abilitatea de a lega un PRR.

            PRR-ul relevant depinde de natura autoantigenului. Un tip de complexe imune stimulatoare se formeaza cand anticorpi IgG2a monoclonali anti-ADN sau anti-nucleosom sunt adaugati la cultura primara de limfocite B AM14; acesti anticorpi se leaga la materialul eliberat probabil din celule distruse in timpul procedurii de preparare a celulei sau din celule ce nu supravietuiesc in cultura. Limfocitele B AM14 activate de complexele imune intra in ciclul celular. Aditia de ADN produce degradarea antigenului si elimina raspunsul proliferativ. Acest raspuns este dependent de expresia de BCR si TLR9 AM14.

            Un al doilea tip de complexe imune stimulatoare se formeaza cand anticorpi monoclonali IgG2a reactivi cu ARN sau proteine asociate ARN sunt adaugati in cultura primara de limfocite B. Aditia de particule de ribonucleoproteina purificata creste semnificativ potenta acestor anticorpi, probabil prin cresterea concentratie complexelor imune sau a valentei acestora. Stimularea prin ARN imuncomplexat e sensibila, depinzand de TLR7, si dramatic potentata prin aditia de IFN de tip 1, care creste expresia de TLR7. Atat stimularea prin ADN cat si prin ARN imuncomplexat ale limfocitelor B AM14 sunt inhibate de oligodezoxinucleotide care blocheaza semnalizarea prin TLR9 si TLR7. Cu desavarsire, datele sunt solide cu un model in care BCR-ul AM14 se leaga la ADN/ARN continand complexe imune si apoi directioneaza complexele imune intr-un compartiment intern unde ADN/ARN complexate tinteste spre TLR9 sau TLR7; atat BCR cat si TLR sunt necesare pentru activare limfocitelor B.

            Desi paradigma BCR/TLR a fost initial identificata de activarea limfocitelor B IgG2a reactive fata de complexe imune, studii in vitro ce au urmat indica faptul ca TLR sunt implicate in activarea limfocitelor B care leaga direct ADN sau alt autoantigen si din acest motiv pot avea un rol important in stadiile primare ale productiei de autoanticorpi.

 

Sinergia FcγR/TLR contribuie la activarea celulelor dendritice ai a altor celule producatoare de citokine si chemokine

 

ADN si/sau ARN continand complexe imune se pot lega la receptori Fcγ de afinitate joasa pe o variate APC. Serul obtinut de la pacienti cu LES sau alte tulburari sistemice autoimune  poate induce celulelor dendritice sa produca cantitai mari de IFN-α. Aceasta activitate poate fi revazuta amestecand anticorpi IgG purificati din serul pacientului cu resturi necrotice sau apoptotice celulare, sau amestecand aceeasi anticorpi cu ADN bogat in CpG sau SmRNP purificat. Anticorpi blocanti specifici pentru FcγRIIa (CD32) inhiba producerea de IFN-α. Experimente cu celule dendritice cu deficienta de TLR, la fel si cu oligodezoxinucleotide si inhibitori ai acidifierii endosomilor au legat mai mult acest raspuns catre TLR7 si TLR9. IFN de tipul 1 propabil are un rol in etiologia LES printr-o varietate de mecanisme care include direct efecte pe celule dendritice, celule efector citotoxice si limfocite B. Pacientii cu LES deseori dezvolta o semnatura a IFN asociata cu expresia a numeroase gene IFN in PBMC. Polimorfismul genetic asociat cu factorul reglator 5 al IFN, o citokina proinflamatorie asociata ca factor de inhibare a transcriptiei al TLR7 si TLR9, sunt factori de risc puternici pentru dezvoltarea LES.

            Celulele dendritice plasmatice nu sunt singurele celule care exprima simultan receptori Fcγ si TLR9 si/sau TLR7. De exemplu, AND/nucleosom continand complexe imune, si nu proteine imuncomplexate, induc celulelor dendritice mieloide derivate din maduva osoasa sa secrete TNF-α printr-un mecanism dependent de FcγRIII si partial dependent de TLR9. In plus, neutrofile GM-CSF activate produc cantitati remarcabile de IL-8 ca raspuns la complexe imune LES. ADN sau ARN continand complexe imune activatoare ale acestor populatii ar putea contribui la patogeneza LES sau a altor boli autoimune printr-o varietate de mecanisme.

Un lucru important ce trebuie luat in considerare in studiile urmatoare este daca rolul TLR7 sau TLR9 este confirmat sau nu. Complexe imune (care nu contin ADN si/sau ARN) au stimulat efectiv celule prin angajarea receptorilor Fcγ. ARN-ul dublu catenar poate activa sistemul imun nespecific prin receptori citoplasmici non-TLR ca si RIG-1 si MDA-5. IPS-a, o proteina reglatoare inhibitoare a productie de RIG-1 si MDA-5, este deasemea implicata in detectarea AND-ului citosolic dublucatenar. Desi nu este clar daca RIG-1, MDA sau alti receptori citoplasmici internalizati prin receptori FCγ sunt accesibili pentru ARN sau ADN, aceasta e o posibilitate ce nu poate sa iasa din calcul in acest moment.      

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trifescu Gabriela-Cristina

Grupa 24

 

Efectele deficientei de TLR 9 in modelele afectate de autoimunitate

 

Analiza in vitro ofera date despre efectul auto-antigenelor asociate ADN-ului asupra limfocitelor B, efect ce consta in activarea acestora, dependenta de TLR.Insa doar aceasta analiza nu este suficienta pentru determinarea patologiei bolilor auto-imune ci este cautat efectul exprimarii aberante a TLR in cazul acestor dereglari.Experimentele facute asupra soarecilor ce prezentau deficienta de TLR au dus la concluzia ca variate forme de lupus eritematos pot fi reglate in mod diferit pe seama TLR9 si/sau TLR7.

Deficienta de FcγRIIB la soareci duce la aparitia de glomerulonefrite, insa a fost observat faptul ca daca acestia prezinta si o deficienta de MyD88, boala este mai redusa.Daca soarecii ce au deficit de FcγRIIb au si deficienta de TLR9, atunci ei vor prezenta si o oarecare descrestere a titrului anticorpilor, reducand astfel riscul aparitiei bolii.

La soarecii de tip Ali5 care prezinta deficit de Fas (lpr), impactul TLR9 este mai complex intrucat deficienta acestei structuri duce la aparitia in urma testelor cu imunofluorescenta la o oarecare patare a nucleului, observandu-se cromozomii in metafaza.Aceasta patare a nucelului demonstreaza prezenta auto-anticorpului specific.Acest lucru nu este prezent in cazul celor cu deficienta de FcγRIIB si TLR9.

In final toate studiile au aratat ca in cazul deficientei de TLR9 si Fas boala este exacerbata.Soarecii cu TLR9-/- au titrul de Ig mai mare, o limfoadenopatie crescuta, splenomegalie si nefrite mai severe, comparabil cu cei TLR9 +/-/ media de supravietuire descrescand de la 25 la 16 saptamani.

 

Efectul TLR7 in modelele afectate de autoimunitate

 

In contrast cu soarecii TLR9 deficienti si lpr, cei TLR7 deficienti produc totusi Ac anti ADN.Soarecii lpr-TLR7 deficienti au totodata cantitati mai scazute de IgG2a,3 decat omologii lor  cu suficient TLR7, precum si de Lt activate si celule dendritice.Totodata boala renala este mai scazuta, insa doar putin.La soarecii deficienti lpr s-a observat o incapacitate de a transmite un semnal fie prin TLR7 fie prin TLR9, ei nu pot produce nici Ac anti ADN, insa datorita faptului ca fondul lor genetic este mixt, boala nu a putut fi evaluata.TLR7 pare a juca un rol important in activarea Lb ce exprima receptorul 564 Igi codat transgenic.Aceste limfocite au proprietatea de a produce spontan Ac formand complexe imune care vor fi in final depozitate in rinichi.Soarecii TLR7 deficienti nu pot produce prin urmare Ac.

In concluzie datele demonstreaza ca TLR9 este implicat in producerea in vivo a Ac anti ADN, in timp ce TLR7 este implicat in producerea de Ac impotriva antigenelor asociate ARN-ului. Remarcabil, deficitul de TLR9 pare a avea un efect benefic la soarecii cu deficit de FcγRIIB, dar nu si la cei lpr sau Ali5.

La modelul FcγRIIB repertoriul de auto-Ac este mai inclinat pentru auto-Ag asociate ADN-ului decat este lpr, prin urmare, este mai sensibil la perturbari ale TLR9. Totusi la soarecii lpr si Ali5 la care deficitul de TLR9 este asociat cu boli autoimune mai grave, TLR9 pare sa aiba un efect benefic poate datorita contributiei sale la producerea de Ac IgM anti AND implicati in eliminarea resturilor apoptotice.Alternativ, generarea de complexe imune de catre cascadele de semnale determinate de TLR9 poate duce si la producerea de citokine imunosupresive, neelucidate prin calea TLR7.O posibilitate este ca atat Ac rezultati in urma TLR9 cat si cei rezultati in urma TLR7 sa formeze complexe imune patogenice, insa componentele rezultate din TLR7 sunt proinflamatorii iar absenta anticorpilor dati de TLR9 ar duce la dezvoltarea micromediului pentru componentele TLR7, deci un numar mai mare de Ac patogeni.Aceasta enigma poate fi rezolvata insa in urma efectuarii de studii asupra soarecilor dublu deficienti, TLR7 si TLR9.

 

 

 

 

Efectul supraexprimarii TLR7 in modelele afectate de lupus eritematos sistemic(SLE)

 

La soarecii masculi BXSB a fost localizata mutatia Yaa, o mutatie responsabila pentru agravarea bolii SLE.Baza genetica pentru aceasta mutatie consta in duplicarea unei regiuni din cromozomul X si translocarea acesteia pe cromozomul Y. TLR 7 este inclus in acest interval iar soarecii Yaa in exprima dublu fata de nivelul normal atat la nivel de ARN cat si la nivel de proteina, si raspund de doua ori mai bine decat soarecii normali la liganzii sintetici ai TLR7.

Acesti soareci nu prezinta semne clinice de SLE insa daca ei dezvolta si o deficienta de FcγRIIb, boala este accentuata. Important este ca exista un transfer dramatic intre cei cu mutatia Yaa si cei deficienti FcγRIIb. Acesti soareci produc auto anticorpi reactivi specifici ARN-ului, mai mult decat anticorpi anti cromatina caracteristica celor cu deficienta de FcγRIIb. Serul extras de la soarecii cu aceasta mutatie care au si deficienta de FcγRIIB a dus la concluzia ca acestia au capacitatea de a tinti antigenul asociat ARN, aceasta capacitate fiind o proprietate mostenita a limfocitelor B.

Soarecii din specia B6 Sle produc Ac similar cu cei cu mutatia Yaa.Acestia produc o Ig G reactiva nepatogenica. Insa, datorita aranjarilor proteinelor, ei produc un titru mare de auto anticorpi in ciuda unei mari extinderi a tabloului de antigene asociate ARN-ului.Totodata ei dezvolta splenomegalie, au un numar mare de limfocite T activate, o expansiune mare a celor mai multe lineaje de celule imune, in special monocite si neutrofile. De asemenea ei pot prezenta si boli renale cu o rata mare a mortalitatii, mai mare de 50 % la 8 luni.

In concluzie datele sugereaza ca o expresie dubla a TLR7 poate avea un efect major in evolutia bolii prin producerea unui numar insemnat de auto anticorpi reactivi cu antigenele asociate ARN-ului si sustine un model in care aceste antigene exacerbeaza evolutia bolii.

Translocarea mutatiei pe cromozomul Y are ca efecte secundare citirea de mai multe nucleotide iar una sau mai multe din proteinele rezultate poate contribui la instalarea si mentinerea bolii autoimune.O alta specie de soareci, soarecii 4C8 exprima gena pentru IgM. Acestia dezvolta o anemie letala accelerata cu o mortalitate de 100% in 8 saptamani de viata, daca prezinta si mutatia Yaa, comparabil cu 0% la cei ce nu dezvolta aceasta mutatie. In contrast, mutatia Yaa pare sa nu schimbe fenotipul unei alte specii de soareci, Sp6.Daca aceasta mutatie apare, rezultatul este asemanator ca in cazul legaturii Yaa cu TLR7 dar nu si cu TLR9.

La specia NZB, nu exista o conexiune evidenta intre TLR7 si anticorpii reactivi ai eritrocitelor, alta decat faptul ca boala autoimuna la acestia este asociata cu cresterea productiei de IFNα si absenta receptorului pentru IFN de tip 1, ducand la scaderea titrului autoanticorpilor reactivi cu celulele rosii si AND-ul. La acestia bolile renale sunt mai putin severe.Totusi daca autoanticorpii 4C8 sau chiar autoanticorpii asociati ARN-ului ce prezinta mutatia Yaa depind de TLR7 nu poate fi apreciat prin evaluarea speciilor Yaa deficiente de TLR7.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ghitiu Emanuela

Grupa 24

 

Alte exemple de autoantigene imunologic active

 

In ciuda preponderentei tintelor pentru anticorpi in SLE (systemic lupus eritematosus) asociate cu particule macromoleculare care contin AND sau ARN, nu toate autoantigeneleintra in aceasta categorie. Un numar de astfel de autoantigeneau de asemeni acivitati proinflamatorii innascute, care in conditii normale, in majoritate probabil initiazaraspunsuri limitate corespunzatoare mortii celulare sau lezarii tisulare. Totusi in cazul unor anumiti factori inconjuratorisau genetici, aceste molecule pot contribui si la activarea nepotrivita a sistemului imun innascut si in unele cazuri devin importante tinte pentru autoanticorpi. Desi multe din aceste molecule angajeaza TLR2 si/sau TLR4, si alte familii de receptori se folosesc pentru detectarea acestor molecule. O descriere completa a tuturor autoantigenelor biologic active este departe de scopul acestui articol, dar vom descrie concis cateva exemple.

 

Proteine de faza acuta (Heat Shock Proteins)

 

Hsps constituie un grup de molecule care actioneaza in interiorul celulei si mediaza plierea sau neplierea altor proteine ca raspuns la stresul cellular. Pot fi exprimate si la suprafata celulei fiind eliberate de celulele moarte sau pe cale sa moara, sau chiar secretate active si au fost detectate in serul pacientilor cu ateroscleroza sau alte boli inflamatorii. Hsp60, Hsp70 si gp96 activeaza macrofage prin intermediul TLR2 sau TLR4, chiar si in conditiile in care efectele sunt putin probabile datorita contaminarii microbiene, si autoanticorpi Hsp60 sunt prezenti la pacientii cu sindromul antifosfolipid ca si la pacientii cu ateroscleroza. Hsp90 este o tinta pentru autoanticorpi in SLE si este recunoscuta de receptorul unei 2 macroglobuline CD91.

 

Grupul de inalta mobilitate (HMGB1)

 

Este o proteina ce leaga AND-ul, prezenta in aproape toate tipurile celulare si serveste drept reglator transcriptional. De asemeni este eliberata pasiv din celulele necrozate sau secretata de monocite si macrophage activate. Functiile extracelulare ale HMGB1 sunt de mediator intarziat al inflamatiei si are o mare varietate de activitati proinflamatorii, incluzand activarea macrofagelor, maturarea DC (celule dendritice), induce producerea de cytokine si maturarea celulelor T si supravietuirea neutrofilelor. Aceste efecte par a fi mediate de receptori pentru RAGE dar si pentru TLR2 si TLR4. Anticorpii  antiHMGB1 sunt frecvent gasiti la pacienti cu artrita reumatoida, SLE si scleroderma.

 

Glucozaminoglicani (GAG)

 

Sunt polizaharide lineare formate din unitati repetitive de acid uronic, hexozamine diversificate prin modificari cum ar fi sulfatari si diacetilari. In mod normal sunt asociati cu proteine centrale specific tisulare pe membrana celulara sau in matrix-ul extracelular dar sunt eliberate ca molecule solubile ca urmare a unei lezari tisulare. Heparan sulfatul (HS) si acidul hialuronic(HA) reprezinta 2 din cele 4 familii majore GAG. Moleculele derivate din HS au o gama larga de functii incluzand reglarea coagularii dar si producerea de citokine. Capacitatea proinflamatorie a HS este dezvaluita de capacitatea de a trage un raspuns inflamator systemic prin interactiunea cu TLR4. autoanticorpii HS au fost detectati la pacienti cu SLE, sindrom antifosfolipid primar si scleroderma. HA cu greutate moleculara mare este fragmentat in timpul lezarii iar fragmentele rezultate mediaza variate activitati prin interactionarea cu CD44, TLR4 sau TLR2. Acestea includ activarea celulelor T, maturarea DC, eliberarea de cytokine. De exemplu, intr-o leziune pulmonara HA cu greutate moleculara mare are functie protectoare si limiteaza lezarea. Autoanticorpii HA reactivi au fost gasiti la pacienti cu disfunctii endocrine.

 

         

 Celule apoptotice si lipide oxidate

 

Celulele intacte si lipoproteinele cu densitate scazuta nemodificate (LDL) sunt slab imunogene. In opozitie, neoepitopii lipoproteinelor indusi oxidative si celulele apoptotice joaca roluri importante in caz de boala si de sanatate. Curatarea celulelor apoptotice de catre fagocite este un mecanism homeostatic esential ce serveste la indepartare celulelor daunatoare din corp, sau cellule care si-au incheiat activitatea fiziologica. Curatarea este initiata de molecule libere sau exprimate pe suprafata celulelor apoptotice, cum ar fi fosfatidil-serina translocata  si lipide oxidate, incluzand lisofosfatidilcolina (LPC) care serveste ca factor chemotactic si o importanta tinta pentru initializarea fagocitozei naturale IgM si, impreuna cu alte lipide oxidate, pot fi recunoscute de receptori scavenger ca CD36.

Prinderea reziduurilor apoptotice este in general asociata cu inducerea unui raspuns antiinflamator si tolerant. Oricum, primejdia curatarii celulelor apoptoticepoate conduce la inflamatii si autoimunitate, cum s-a ilustrat pe soareci care nu exprimau receptori sau molecule de blocare implicate in process. Mecanismele prin care stimulii sunt convertiti in raspuns imun sunt putin intelese desi demonstratia ca lipoproteinele oxidate de pe celulele apoptotice pot fi imunogenice si proinflamatorii ofera posibile explicatii. In ateroscleroza sunt dovezi convingatoare cum ca LDL este direct proinflamator si ca raspunsul imun innascut si adaptativ contribuie in majoritate la patogenicitate. Anumite forme de LDL angajeaza direct TLR2 si TLR4 si altele prind prin receptori scavenger, desi nu direct proinflamator, poate conduce la prezentarea antigenelor de catre limfocitele T. O corelatie potential functionala intre LDL oxidat si reziduurile apoptotice poate explica incidenta aterosclerozei la pacientii cu SLE. Autoanticorpii IgG reactioneaza cu LDL oxidat si se gasesc la pacienti cu afectiuni cardiovasculare.

 

 

Autoantigene chemotactice

 

Autoanticorpii specifici pentru ARNt-aminoacil sintetaza specifica, sunt comuni pacientilor bolnavi cu forme de polimiozita sau dermatomiozita. Nu sunt dovezi pana acum ca aceste molecule pot angaja TLR7. oricum, ARNt-histidil sintetaza, cunoscuta de clinicieni ca JO-1, are activitate chemotactica pentru celulele T, activeaza macrophage. Dupa acelasi criteriu, un alt autoantigen ARNt-asparagil sintetaza are activitate chemotactica mediate CCR3 in timp ce ARNt nonautoantigen sintetaza nu sunt demonstrate ca chemotactice.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mandiuc Ana-Maria

Grupa 24

CONCLUZII

 

TLR9 si TLR7 contribuie la activarea celulelor B autoreactive si la producerea autoanticorpilor reactivi cu acizi nucleici si autoantigene asociate-ADN si ARN. In concluzie, ICs continand fragmente imunostimulatoare ADN sau si ARN sunt liganzi puternici pentru pDCs si alte Fcγ

Back to Top