Fiziologia specială – profesor Gh. Petrescu
23.04.2003 Curs 24
Glandele suprarenale
Glanda suprarenală – e împărţită în: medulosuprarenală şi corticosuprarenală.
Medulosuprarenala + SNV simpatic = sistemul simpato-adrenal.
Medulosuprarenala – e alcătuită din celule cromafine (feocromocite) ce au origine embriologică în crestele neuronale ale ectodermului.
– contopirea celor 2 glande e neclară, există câteva motive totuşi: glucocorticoizii stimulează formarea de adrenalină prin metilarea noradrenalinei;
– sintetizează hormoni de stress;
– e inervată de fibre simpatice postganglionare cu mediaţie adrenergică şi inervaţie parasimpatică vagală;
– vascularizaţia din arterele frenice, aortă, suprarenale;
– vascularizaţia e impărţită în 2 sisteme: artere medulare ce distribuie sânge cu O2; sistemul port arterial ce reuneşte arteriolele capilare şi intră în medulară permiţând accesul direct al hormonilor corticoizi în medulară;
– drenajul venos e asigurat de o singură venă;
– hormonii suprerenalei: adrenalina, noradrenalina.
La făt se secretă exclusiv noradrenalină ce provine atât din medulară cât şi din terminaţiile nervoase. Mediaţia noradrenergică e prezentă atât în SNC cât şi la sinapsele neuronale motorii periferice.
Secreţia – etape:
– hidroxilarea tirozinei cu formarea de L-dopa;
– decarboxilarea LDOPA e dopamină;
– hidroxilarea dopaminei e noradrenalină;
– metilarea noradrenalinei e adrenalină.
Stocarea în feocromocite se realizează în grenule iar eliberarea se face prin exocitoză. Catecolaminele sunt circulate liber în cantităţi foarte variabile în funcţie de starea de activitate sau nu a organismului, creşte de 5-10 ori numai între clinostatism şi ortostatism.
70% din catecolamine sunt prezente sub formă conjugată sub formă de sulfaţi, iar semiviaţa lor e faorte scurtă 10-15 s – 2mm e efectul lor e foarte rapid.
Catecolaminele sunt metabolizate la nivelul SN de o enzimă MAO, sub acţiunea ei, apare acidul dihidroximandelic ce va ajunge în urină (important pentru determinarea nivelului de catecolamine plasmatice).
O altă enzimă e COMT. După realizarea acţiunii la nivelul sinapselor parte din catecolamine sunt recaptate de membrana presinaptică, altă parte sunt îndepărtate prin fluxul normal al lichidului interstiţial către ficat şi rinichi unde sunt inactivate de MAO şi COMT.
Metaboliţi ce pot fi dozabile în urină sunt AVM şi MOPG (metoxifenoximetilglicol) a căror cantitate este de 30-130 mg/zi pentru MOPG şi 700 mg pt. AVM.
Acţiunea biologică a catecolaminelor se realizează prin Rc adrenergici α şi β iar sistemul de mesageri sunt variate: PL IP3 pentru Rcα şi AMPc pentru Rcβ. Dopamina acţionează similar pe ambele tipuri de receptori dar cu intensitate redusă. Efectele la nivelul diferitelor organe şi sisteme sunt dependente de tipul de receptori. Efectul de tip α e mai ales motor, cele β metabolice.
Cele mai importante efecte – prin Rcβ – efectul inotrop şi cronotrop negativ.
– arteriole (Rcα1) – vasoconstricţie;
– metabolismul glucidic (Rcα1) – stimulante (stimulează gluconeugeneza, glicoliza);
– metabolismul lipidc (Rcα1) – lipoliză, calorigeneză;
– metabolismul proteic – efecte direct nu sunt menţionate.
Ansamblul acesteror efecte realizează reacţia generală de alarmă. Mecanismele cele mai importante sunt: hemodinamice ce determină creşterea PA şi creşterea irigării organelor semnificative pentru reacţia de alarmă, dar în acest timp presiunea diastolică nu creşte semnificativ datorită acţiunii Rcβ2.
Creşterea debitului cardiac se face şi pe seama mobilizării rezervelor de sânge din piele şi viscere.
Reglare: – se realizează prin feed-back scurt direct la nivelul glandei prin efecte asupra tirozin-hidroxidazei ce e inhibată de un exces de adrenalină. Se mai realizează la nivelul Rc prin fenomene de up şi down-regulation.
Există şi un ritm circadian de secreţie ceea ce e dovedit de faptul că noaptea şi în condiţiile bazale secreţia e scăzută iar ziua secreţia creşte. Dominant e reglarea nervoasă ca urmare a percepţiei de SNC o condiţie de alarmă. Răspunsul poate fi uneori dominat de noradrenalina cu efect la nivel vascular, alteori de adrenalina cu efect mai ales metabolic.
Hipersecreţia de adrenalină constituie feocromocitomul (tumoare secretantă la nivel suprarenalian ce se caracterizează prin descărcarea nesistematică a unor cantităţi mari de catecolamine; rezultatul ca hipertensiune malignă, hiperglicemia, hipertonie, episoade paroxistice). Detecţia se face prin măsurarea nivelului urinar de AVM şi se observă că sunt crescute de 10 ori sau prin testul terapeutic de blocare cu fentolamină.
Corticosuprarenală – originea ei în mezoderm:
– glanda e mai mare în timpul vieţii embrionare şi fetale la adult;
– este de importanţă vitală;
– din punct de vedere histologic are 3 regiuni:
o extern – cam 10% din masa glandei = zona glomeruloasă şi secretă mineralocorticoizi;
o mijl. – 80% zona fasciculată – secretă glucocorticoizi;
o intern – 10% zona reticulată – secretă sexosteroizi;
– din punct de vedere structural toţi hormonii corticoizi ai corticosuprarenalei derivă de la ciclopentano perhidrofenatren din care se sintetizează colesterolul:
o pregnanan: progesteron; corticoizi;
o androstan – androgeni;
o estran – estrogeni.
Colesterolul poate fi sintetizat în organism din acetat, dar sursa majoră este LDL circulante. În mitocondrie sub acţiunea colesterol desmolaze (enzime) dependente de cit. P450, vor produce prehnenolonă din care se va sintetiza progesteron sau hidroxiprogesteron. În zona reticulată se sintetizează predominant dehidroepiandrosteron şi deoxicorticosterol e cortisol şi corticosteron. În zona glomeruloasă nu există β hidroxilază, există însă aldosteron sintetază ce produce aldosteron.
Hormonii glucocorticoizi:
Cortizol – circulă în formă legată (≈ 95%) de transportină (proteină plasmatică) şi de CBG (cortisol binding globulin), semiviaţa lor e de 2-3 h.
5-6% din cortizol:
– formă liberă, activă;
– realizează reglarea secreţia acţionând direct la nivel hipofizar şi hipotalamic modificând secreţia de ACTH;
Vârful secreţiei este în orele dimineţii iar la orele după-amiezii este un minim.
Metabolism şi inactivare – mai ales în ficat prin glucurons – conjugare e metaboliţi glucuronoconjugaţi ce sunt apoi eliminaţi 95% prin urină sub formă de 17 hidroxicortico-steroizi ce sunt utilizaţi pentru măsurarea secreţiei.
În o mică măsură cortisolul mai poate fi metabolizat şi prin sulfoconjugare caz în care se elimină biliar şi o parte din ei vor fi reabsorbite în cadrul unui circuit hepato-entero-hepatic. Rc pt glucocorticoizi sunt intracelulari mobili (pot fi şi în citoplasmă şi nucleu). Rc e liber în citoplasmă cuplat cu o proteină inhibitoare. Intrarea hormonului va elibera proteine inhibitoare şi va realiza un complex H-Rc ce migrează către nucleu unde va determina derepresia unor gene ce acţionează asupra metabolismului. Parte dintre efecte se realizează şi printr-un mecanism cAMP dependent la nivel post-transcripţional.
Efecte la nivelul metabolismelor:
La nivelul metabolismului proteic se va stimula catabolismul cu muşchii scheletici, ţesut conjunctiv, ţesut limfoid e creşte volumul plasmatic a amino-acizilor circulanţi. Hepatic: stimulare a anabolismului proteic. Metabolismul glucidic: efect puternic hiperglicemiant (hormoni glucocorticoizi = hormoni diabetogeni); inhibă consumul periferic de glucoză prin inhibiţia Rc pt. insulină.
Metabolism lipidic: stimulează lipoliza; creşte nivelul de acizi graşi liberi şi glicerol liber ce la nivel hepatic se transformă în glucoză şi apoi în glicogen.
Inima şi creierul sunt scutiţi de efectul cortizolului (efecte de spear).
Efecte specifice:
La niuvel vascular creşte permeabilitatea vasculară şi are efect inhibitor asupra tonusului. La nivel osos: diminua sinteza conjunctivă; inhibă abs. Ca2+ – efect catabolic e osteoporoză la adult.
La nivelul rinichiului – efect stimulator asupra ratei filtrării foarte important la nivelul sistemelor glomerulare.
Efect imun şi eritropoietic. Scade numărul de bazofile şi eozinofile, produce eozinopenie. Scade nr. de limfocite circulante datorită efectului inhibitor la nivelul ganglionilor limfatici. Scade producţia de IL şi IFN ce sunt stimulatoare ale imunităţii. Inhibă eliberarea de histamină şi eicosanoizi. Per ansamblu acţiunea acestui hormon e de a scădea funcţia sistemului imun şi reducere a inflamaţiei. La nivelul SNC: absorbţia glucocorticoizilor produce alterarea personalităţii cu iritabilitate şi reducerea atenţiei şi exagerarea sensibilităţii somatice, hipersecreţia produce o stare de hipertonie. Glucocorticoizii sunt hormonii stresului.
Stres = suma tuturor modificărilor nespecifice ale organismului determinat de lezarea acestuia, iar stresul e agentul ce realizează aceste leziuni.
Reacţia la stres reprezintă o ripostă stereotipă a organismului datorită creşterii glucocorticoizilor. Stimularea metabolismului intermediar şi energetic prin creşterea cantităţii de glu şi filtraţi, cooperarea sinergică cu alţi hormoni de stres (catecolamine şi somatotrop) e deprimarea reacţiei de apărare specifică.
Reglarea secreţiei de glucocorticoizi:
ACTH – hormonul responsabil de stimularea secreţiei.
Membrana celulelor din corticosuprarenală prezintă Rc ce acţionează prin intermediul proteine Gs şi a sistemului cAMP. Rc cresc captarea cortizolului şi pe altă parte stimulează metabolismul cit. P450 ce sunt anexaţi la toate sistemele enzimatice ale acestui hormon. Normal secreţia de cortizol e supusă unui mecanism de reglare prin feed-back cu buclă lungă. Pe de altă parte hipotalamusul prin CRF sub influenţa stresului şi agresiunilor infecţioase şi a celor termice poate depăşi această buclă de feed-back negativ.
Secreţia de CRF e supusă şi unui ritm circadian şi ultradian.
Hormonii mineralocorticoizi:
Aldosteron şi deoxicorticosteron – se sintetizează în zona glomeruloasă, mult mai puţin dependentă de ACTH.
Circulă în plasmă sub formă legată (60% aldosteronul şi 90% deoxicorticosteronul).
Aldosteronul:
Este metabolizat la nivel hepatic prin conjugare apoi se elimină renal sub formă de tetrahidroaldosteron.
Prezenţa Rc intracelulari mobili, ce acţionează la nivel nuclear şi stimulează sinteza unor gene implicate în controlul reabsorbţiei tisulare de Na şi în sinteza pompelor de Na-H şi Na/K. Efectele aldosteronului se realizează în 3 puncte cheie:
a) stimulează expresia de canale de Na la polul luminal al celulelor renale;
b) creşte expresia ATP-azei Na+/K+ la polul bazal (stimulează transportul de Na în afara celulei);
c) stimularea activităţii mitocondriale pentru creşterea sintezei de ATP.
Ţintele – celule tubului renal distal şi colector.
Efecte – creşte reabsorbţia de Na, însoţită de influx pasiv de Cl şi de H2O; – creşte eliminarea de protoni şi H.
Efecte similare sunt şi la nivelul glandelor sudoripare, salivare. Contribuie la menţinerea echilibrului hidro-electrolitic şi a volumului plasmatic.
Administrarea sa repetată are un efect maximal în sensul că celulele ţintă au o limită de răspuns, prod. şi riposta ANF.
Reglarea sintezei de aldosteron e complexă deoarece face parte din un ansamblu renino-ang-aldosteron.
Renina:
– sintetizată de aparatul juxtoglomerular (situat între emergenţa arteriolei eferente şi tubul contort distal ce prezintă macula densa);
– acţionează asupra angiotensinogenului e angiotenisa I ce are efecte proprii e (enzimă de conversie tisulară) e angiotensina II ce stimulează direct corticosuprarenala prin sistem PLC şi PHC.
Alt mod de control al secreţiei: – descărcări adrenergice – apar în condiţii de hipovolemie, stress sau ortostatism.
Reducerea secreţiei glandelor corticosuprarenalei – boala Addison (insuficienţă corticosuprarenală globală) – hiperglicemie, anorexie, slăbiciune, scade rezistenţa la stres, deshidratare, hipotensiune, tulburări de ritm datorită hiperpotasemiei, scădere în greutate, pigmentare exagerată datorită efectului MSH like ale execesului de ACTH ?
Hipersecreţia de glucocorticoizi = sdr. Cushing (aspect tipic de măslină în scobitoare) – adipozitate tranculară, cu membre subţiri, osteoporoză, atrofie musculară.
Reglarea endocrină a metabolismului Ca2+:
Echilibrul fosfo-calcic reprezintă balanţa dintre variabilele: aport/excreţie şi constanta homeostatică reprezintă niveluri circulante ale P şi Ca2+.
Aportul alimentar: zilnic intrările de Ca şi P ≈ 1200. În creştere, sarcină, lactaţie, cantităţile sunt crescute cu ≈ 50%. Intrarea se face prin absorbţie gastro-intestinală prin proces activ ce are loc la nivel marginii în perie a epiteliului intestinal. Se realizează cu ajutorul unei pompe de Ca2+ ATP – dependente reglată de 1,25 dehidroxicolecalciferol (vitamina D – formă activă) şi prin difuziune.
Sistemul activ de transport prezintă un maxim e ineficienţa unui aport ↑ de Ca2+ e inhibată de substanţe ce complexează Ca în intestin: acid fizic, oxalaţi din plante sau o dietă alcalină ce formează săpunuri de Ca2+ cu grăsimile.
P se absoarbe cu mecanisme comuna cu cele ale Ca2+ dar care nu sunt supuse saturaţiei.
Forme circulante:
– 55% Ca2+ difuzibil: – 45% Ca ionizat şi – 10% Ca neionizat
– 45% Ca2+ legat de proteine, albumine în special;
Concentraţia de Ca plasmatic este de 5 mEq/l = 10 mg% = 2,5 mmoli/l.
Forma fiziologic activată – Ca ionizat deoarece controlează procesele esenţaile ale hemostazei: excitabilitatea membrelor, cuplarea contracţie-excitaţie; hemostază, transmiterea sinaptică, secreţia lactată, formarea şi remodelarea osului.
Fosfor circulant total: 12 mg la 100 de ml din care cea mai mare parte sub formă de fosfaţi anorganici. Cel mai important rezervor de Ca2+: sistemul osos.
Osul se află într-un permanent echilibru metabolic, iar debitul de 200-400 ml/min de sg. de la nivelul întregului sistem osos asigură un turn-over permanent al Ca2+.
În oasse Ca: 99% în o formă stabilă şi 1% în o formă labilă. Forma stabilă se cuplează Ca cu P este hidroxiopatită (fosfat tricalcic) ce se fixează pe matricea organică a osului.
Matricea:
– substanţă fundamentală: acid condroitinsulfuric; acid hialuronic;
– străbătută de fibre de colagen (proteină fibrilară ordonată tripluhelicoidal); dispoziţia de colagen se face orientat în funcţie de liniile de stress mecanic;
Cristalele de hidroxiopatită se vor fixa pe colagen cu ajutorul unei proteine secretate de osteobalste: osteonectină. În oase mai există: Na, Mg, metale grele ce pot duce la degenerarea matricei în intoxicaţii.
Osteoblaste:
– celule mezenchimale care sintetizzează protocolagen precum şi alte proteine cu funcţie în fixarea mineralelor: osteocalcină, osteonectină, osteopontină;
– presupune sinteza de fosfatază alcalină, ce difuzează parţial în plasmă iar al căruit nivel circulant este un indicator al metabolismului P-Ca cât şi acido-bazic;
– prezintă receptori pentru PTH, calciton ină şi vitamina D3;
Osteocite:
– osteoblaste mature şi care s-au înconjurat de săruri minerale, fiind astfel secretate de propriul lor produs de secreţie;
– prezintă prelungiri tubulare, care sunt implicate în nutriţia osului, deoarece formează reţea interconectată în interiorul sistemului haverian;
– prezintă o mulţime de Rc la suprafaţă ce le poate programa evoluţai către regresie la osteoblaste pentru sinteza os sau evoluţai către osteoclaste;
Osteoclaste:
– au funcţia de a reduce depunerea de hidroxiapatită şi de a realiza resorbţia şi remanierea osului;
– prezintă o pompă de protoni cu care coboară pH din jurul lor la ≈ 4 când se dizolbă hidroxiopatita şi poate fi trecută în plasmă..
Creşterea oaselor se face sub controlul STH, hormoni tiroidieni, al insulinei şi al steroizilor gonadici – remodelarea osoasă e până la sfârşitul vieţii.
Eliminarea digestivă a Ca2+ depinde de ritmul absorbţiei, iar cea renală de fracţia ionizată. În tubul contor proximal se reabsoarbe 90% din Ca sub controlul PTH.
Glandele endocrine implicate în controlul metabolismului P-Ca:
Paratiroidele:
– derivă din pungile brahiale 3 şi 4;
– din punct de vedere histologic: celule principale (C cells) ce secretă PTH; celule axifile – funcţie neidentificată;
PTH: – polipeptid cu G= 9500; – provine din un proprehormon şi apoi prehormon; – secretat prin exocitoză; – semiviaţa ≈ 120 min; inactivat în celulele Hupfer din ficat prin proteoliză; – funcţie: menţinerea echilibrului P-Ca împreună cu calcitonina şi vitamina D.
La nivelul sistemului osos există receptori care acţionează prin sistemul AMPc realizând creşterea permeabilităţii membranelor osteoclastelor pentru Ca2+ şi stimularea osteolizei.
Odată eliberat Ca e secretat activ în spaţiul extracelular de o pompă de Ca2+ e creşterea calcemiei. Efectul hipercalcemic este rapid şi de scurtă durată. Efecte lente sunt reprezentate de intensificarea resorbţiei osoase şi remanierea osului.
Vitamina D3: – e considerat a fi un hormon steroid a cărui sinteză renală e corelată cu calcemia: cu cât Ca plasmatic e mai scăzut cu atât se secretă mai multă vitamină D3.
Sursa: calecalciferolul ce se sintetizează în piele din dehidrocolesterol sub influenţa radiaţiilor UV.
Vitamina D3 – circulantă e cu cea ingerată din surse alimentare şi e formă inactivă, deoarece doar la nivelul tubului renal va fi transformată în calcitriol (forma activă).
Acţiunea vitaminei D3 se realizează prin intermediul unui Rc nuclear ce stimulează sinteza unor proteine: calbindine, înrudite cu troponina C şi calmodulina. Ele vor stimula absorbţia intestinală a Ca şi resorbţia renală a acestuia.
Calcitonina: – celule parafoliculare C dispuse printre celulele tiroidiene derivă dintre org. ce la peşti = glanda ultimbranhială ce era implicată în reglarea metabolismului P-Ca în condiţiile traiului în apa de mare.
La om calcitonina are o semnificaţie redusă. Este un peptid (32 amino-acizi) a cărui genă face parte din superfamilia CGRCCE produc adrenomedulină, amilină, subst. P, etc.
Stimulul declanşator al secreţiei este hipercalcemia. Efectul calcitoninei, realizându-se prin intermediul unor Rc CAMP dependenţi, este de a inhiba efectele PTH şi de a reduce concentraţia de Ca.
Efectul principal: celulă hipocalcemiant. Reglarea tuturor hormonilor implicaţi în metabolismul P-Ca se face prin feed-back scurt.
Glanda pineală: – prelungire a plafonului ventricolului III.
La mamifere – percepţia ritmului zi-noapte; percepţia luminii: se realizează prin retină ce are conexiuni directe cu hipotalamusul, de aici influxul e mdăuva spinării cervicale. Fibrele preganglionare trec prin ganglionul sup. e epifiza foloseşte ca mediator noradrenalina.
Modulează astfel secreţia de melatonină (peptid ce are în structură sa o multitudine de amino-acizi sulfuraţi), sinteza sa e inhibată de lumină şi stimulată de întuneric.
Se pare că pe termen lung epifiza e implicată în reglarea raportului reproductiv între masculi şi femele.
