Fiziologia Glandei Tiroide
– Hormonii tiroidieni sunt necesari pentru funcţionarea normală a aproape tuturor ţesuturilor, cu efecte majore asupra consumului de oxigen şi a ratei metabolice
– Tulburările glandei tiroide sunt cele mai frecvente boli endocrine
– Hipotiroidismul endemic datorat deficienţei de iod rămâne o problemă de sănătate publică în lume
– 1888 – Societatea Medicală Londoneză publică primul raport care leagă cretinismul şi hipotiroidia adultului de glanda tiroidă
– 1898 – Extractele de tiroidă de oaie sunt folosite în tratarea hipotiroidiei
– 1909 – Emil Kocher primeşte premiul Nobel pentru medicină pentru chirurgia tiroidei
– 1914 – Kendall izolează T4
– 1954 – Gross si Pitt-Rivers publică descoperirea T3
– TRH – tripeptid (Glu-His-Pro)
– Receptorii TRH sunt proteine cu 7 domenii transmembranare cuplate cu pG
– TSH – glicoproteină de 28 kDa alcătuită din 2 subunităţi – a şi b
– Subunitatea a este comună cu FSH, LH, hCG
– Secreţia TSH este inhibată de HT, somatostatină şi dopamină
– TSHr este un receptor cu 7 domenii transmembranare cuplate cu proteine Gs
– Creşterea AMPc duce la activarea căilor PKA-dependente şi activarea genelor:
– – simportului Na/I (NIS)
– – sintezei tireoglobulinei (Tg)
– – tiroid-peroxidazei (TPO)
Sinteza hormonilor tiroidieni
– Iodul este transportat activ şi concentrat în celule tiroidiană de către NIS
– Iodul captat este oxidat de către TPO în prezenţa apei oxigenate şi incorporat în reziduurile tirozinice ale unei glicoproteine de 660 kDa – Tg.
– Iodinarea la nivelul tirozinei duce la apariţia MIT şi DIT, cuplate enzimatic pentru a forma T3 şi T4
– Tg iodinată, MIT, DIT şi HT sunt stocaţi în coloidul folicular
– Secreţia HT necesită endocitoza Tg iodinate la nivelul membranei apicale a celulei foliculare
– Tg internalizată se incorporează în fagolizozomi şi se scindează proteolitic
– MIT şi DIT sunt recapturate şi se resintetizează HT, care se eliberează la nivelul membranei bazale
HORMONII TIROIDIENI PLASMATICI
– Aproximativ 99.98% din T4 este cuplată cu 3 proteine serice: Thyroid binding globulin (TBG) ~75%; Thyroid binding prealbumin (TBPA sau transtiretin) 15-20%; albumină ~5-10%
– Numai ~0.02% din T4 plasmatic total este necuplat sau liber.
– Numai ~0.4% din T3 sanguin total este liber.
Deiodinarea hormonilor tiroidieni
– Generarea de T3 din T4 precum şi îndepărtarea HT se realizează cu ajutorul a trei deiodinaze (D1, D2 & D3).
– D1 & D2 “bioactivează” T3 îndepărtând un atom de iod de pe un “inel exterior”.
– D1 – ţesuturi periferice, ficat, rinichi
– D2 – creier, hipofiză şi ţesut adipos brun
– D3 “inactivează” T3 prin îndepărtarea atomului de iod de pe un “inel intern”.
– D3 – placenta, creier, piele – produce rT3
– Toţi membrii grupului conţin aminoacidul selenocysteină (SeC) în centrul catalitic.
– Deiodinarea se efectuează în ficat, sulfo- şi glucurono-conjugare – eliminare biliară.
Receptori pentru hormonii tiroidieni
– Efectele HT la nivel genomic sunt mediate de receptori nucleari, situaţi la nivelul cromatinei
– Receptorii TR fac parte dintr-o super-familie de receptori nucleari care mai includ receptorii pentru steroizi, vit. D, acid retinoic şi cîţiva “orfani”.
– Există 2 izoforme majore, desemnate TRa (codificată pe cr. 17) şi TRb (cr. 3), cu o MM de 400-500 kDa
– Leagă T3 (CD – 10-9-10-10M)
– Se leagă apoi de receptorii pentru HT (TR), care sunt deja legaţi de elemente responsive (TRE) din regiunile promoter ale genelor ţintă.
Acţiuni specifice ale HT la nivel metabolic
– RHT se găsesc practic în toate ţesuturile.
– Reglarea Metabolismului Bazal (MB).
– Creşte consumul de oxigen în majoritatea ţesuturilor ţintă.
– Creşterea sintezei de proteine de decuplare mitocondrială (UCP) – care decuplează energogeneza de fosforilarea oxidativă, rezultând în reducerea sintezei de ATP şi disiparea energiei sub formă de căldură
– – efectele UCP sund catecolamin-dependente (receptori b3)
– Efecte permisive: HT cresc sensibilitatea ţesuturilor-ţintă la catecolamine, stimulând lipoliza, glicogenoliza şi gluconeogeneza.
Acţiuni ale HT: Ţesuturi-ţintă
– OS – Prezenţa Ht este critică pentru dezvoltarea normală a scheletului .
– Stimulează activitatea osteoblastelor şi osteoclastelor
– Efecte directe pe genele osteocalcinei, PA şi colagen
– Acţionează prin intermediul STH şi IGF-1 sau direct
– Hipotiroidismul congenital sau în cursul perioadei de creştere duce la nanism dizarmonic
– CORD – scade rezistenţa vasculară periferică, creşte debitul cardiac şi are efecte cronotrope şi inotrope pozitive
– Creşte sinteza totală de proteine în cord, mai ales a MHC
– Creşte sinteza de SERCA2 – ATP-aza Ca2+ sarcoplasmică cu creşterea vitezei de relaxare – efect lusitropic
– Foarte recent – 2004 – HT sunt folosiţi în prezervarea cordurilor pentru transplant şi în tratamentul post-chirurgical
– ŢESUT ADIPOS –
– Induce diferenţierea celulelor adipoase la embrion
– Stimulează proliferarea adipocitelor
– FICAT – stimulează geneza şi lipoliza, precum şi procesele oxidative
– Stimulează sinteza de protein-enzime lipogenice (enzima malică, G6PD, sintaza acizilor graşi)
– Stimulează sinteza de receptori LDL pe hepatocite (pentru colesterol)
SISTEM NERVOS
– efecte majore asupra dezvoltării cerebrale in utero şi în perioada neonatală
– Hipotiroidie – retard mental şi defecte neurologice
– Absenţa HT produce reducerea creşterii axonale
– Reduce arborizarea dendritică
– Întârzie sinteza şi migrarea granulelor cu mediatori
– Gena MBP (myelin Basic Protein) este reglată direct de HT – TRE este pe elementul promoter MBP
– Alte gene simulate direct:
– Molecula de adeziune a celulelor nervoase
– Neurogranin, tenascin – molecule implicate în migraţie
– Calbindină, rec. neuronal pt IP3, Pcp-2 (Purkinje)
Glandele suprarenale
– Din punct de vedere anatomic a fost descrisă prima oară în 1563.
– Localizată deasupra şi ataşată de polul superior al rinichilor, formă piramidală şi cântăreşte 4 grame.
– Glanda corticosuprarenală
– – 3 zone la adult:
– Zona Glomerulosa (2),
– Zona Fasciculata (3),
– Zona Reticularis (4).
– CSR: Producerea de hormoni steroizi
– Aldosteron, hormoni sexuali, cortisol
– Sintetizate din colesterol – inele steroide
– Cortisol (sus)
– Corticosteron
– Efectele celulare ale steroizilor
– efect intracelular direct
– se cuplează cu un element nuclear de răspuns – GR
– produce efecte pe termen mediu şi lung – efecte genomice
– stimulează transcripţia
– creşte cantitatea de ARNm
– efectele sunt cel mai vizibile la nivel ribosomal
– Efectele Cortisolului: Răspunsurile organismului la stress
– Efect permisiv asupra glucagonului
– Memorie, învăţare şi stare forică
– Gluconeogeneză
– Reducerea muşchiului scheletic
– Lipoliză, echilibrul calcic
– Depresie imună
– Reglarea ritmurilor circadiene
Efecte asupra Metabolismului
– Glucocorticoid – observaţie iniţială – implicaţi în metabolismul glucozei
– Stimularea gluconeogenezei, mai ales hepatice din substrate non-glucidice
– Mobilizarea aminoacizilor din ţesuturile extrahepatice
– Inhibiţia intrării glucozei în muşchi şi ţesut adipos
– Stimularea lipolizei în ţesutul adipos.
– Efecte asupra inflamaţiei şi funcţiei imune
– – Larg folosiţi ca medicamente imunosupresoare.
– Alte efecte
– promovarea maturării plămânului şi producerea de surfactant
– inhibiţia formării de os nou – repararea osoasă
– Supresia absorbţiei de calciu
– Întârzierea vindecării plăgilor.
Reglarea axei CRF-ACTH-GC
– Corticotropin-releasing hormone (CRH), – corticoliberin
– Este un hormon polipeptidic cu 41 AA (1983)
– Are şi funcţie de neurotransmiţător implicat în răspunsul la stress
– produs de celulele neuroendocrine din nucleul paraventricular din hipotalamus
– eliberat din terminaţiile neurosecretorii în plexul capilar primar al SPHH
– sistemul portal transportă CRH la lobul anterior al hipofizei
– stimulează celulele corticotrope să secrete corticotropin (ACTH).
– Receptorii RH mai sunt prezenţi şi într-o serie de alte situri la nivelul creierului
– CRH eliberat din terminaţiile nervoase acţionează ca neurotransmiţător
– Receptori pentru CRH se găsesc în nucleul paraventricular, nucleul central al amigdalei, nucleul striei terminale şi în locus coeruleus
– Tulburari secretorii ale CSR
– Hipersecretie – Boala Cushing
– Hiposecretie – boala Addison
